Научные публикации

   Лекарственная терапия рассеянного склероза
   Трансплантация стволовых кроветворных клеток
при рассеянном склерозе

Трансплантация стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе

Ранняя трансплантация стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе: клинический мониторинг и динамика параметров качества жизни.

А.А. Новик¹ , А.Н. Кузнецов¹, В.Я. Мельниченко¹, Д.А. Федоренко¹, Т.И. Ионова²

¹НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИКО-ХИРУРГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ИМ. Н.И. ПИРОГОВА, МОСКВА
²МЕЖНАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИССЛЕДОВАНИЯ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ, САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I.

Early transplantation of haemopoietic stem cells in Multiple Sclerosis patients:
clinical monitoring and quality of life dynamics.

Рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое клинически проявляется мультифокальной неврологической симптоматикой, а патоморфологически характеризуется образованием множественных очагов демиелинизации в белом веществе головного и спинного мозга [1]. Основным механизмом, приводящим к повреждению миелина, является опосредованная Т-лимфоцитами реакция гиперчувствительности замедленного типа, а непосредственными клетками-эффекторами иммунопатологического процесса - макрофаги.

Рутинные методы иммуномодулирующей (бетаферон, авонекс, ребиф и др.) и иммуносупрессивной (циклофосфан, азатиоприн, митоксантрон и др.) терапии не позволяют достичь выраженного и устойчивого терапевтического эффекта при РС. Одним из новых перспективных методов лечения РС является высокодозная терапия (ВДТ) с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) [2-4]. Эффективность трансплантации связана, в первую очередь, с воздействием на иммунопатогенез заболевания. Основными патогенетическими механизмами трансплантации являются:

• глубокая иммуносупрессия, позволяющая значительно редуцировать пул аутореактивных Т-лимфоцитов;
• репрограммирование иммунной системы пациента с восстановлением толерантности к аутоантигенам;
• стимуляция ремиелинизации с участием стволовых кроветворных клеток.

В зависимости от целей, задач и сроков проведения ВДТ с ТКСК выделяют 3 вида трансплантации [5 ]:

• Ранняя трансплантация.
  Проводится в дебюте заболевания при наличии неблагоприятных прогностических
  факторов в отношении химиорезистентности или возможности тяжелой
  инвалидизации больного.
• Этапная трансплантация.
  Проводится при выходе заболевания из-под контроля традиционных методов
  лечения и формировании вторичной химиорезистентности.
• Трансплантация спасения.
  Проводится в далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности
  иммунопатологического процесса и быстром прогрессировании инвалидизации больного.

Есть основания считать, что ранняя трансплантация является одним из наиболее эффективных подходов к лечению РС [6]. Этот вид ТКСК проводится молодым пациентам с быстро прогрессирующим заболеванием в ранней стадии, когда основным патогенетическим механизмом является аутоиммунное воспаление. ВДТ ведет к уничтожению аутоиммунных клонов Т-лимфоцитов, являющихся ключевым звеном патогенеза РС.

Трансплантация стволовых кроветворных клеток позволяет в кратчайшие сроки после иммуноаблации восстановить иммунную систему, которая приобретает толерантность к аутоантигенам.

В настоящее время в Европейской группе трансплантации костного мозга (EBMTG) зарегистрировано более 300 больных рассеянным склерозом, которым была проведена трансплантация стволовых кроветворных клеток. В регистре Российской кооперативной группы клеточной терапии в настоящее время 60 больных РС, получивших программу ВДТ+ТКСК. Из них 12 больным проведена ранняя трансплантация. Для оценки эффективности терапии определяли уровень клинического ответа и ответа, связанного с качеством жизни. Оценка неврологического статуса и параметров качества жизни проводилась до трансплантации, при выписке из стационара, через 3, 6, 9 и 12 месяцев после трансплантации, затем - каждые 6 месяцев в течение первых 5 лет и ежегодно впоследствии. Изучение неврологического статуса включало определение выраженности неврологического дефицита по шкале EDSS и магнитно-резонансную томографию. Качество жизни больных оценивали с использованием опросников FACT-BMT (функциональная оценка состояния больных после трансплантации костного мозга) и FAMS (функциональная оценка больных с рассеянным склерозом).

Анализ результатов свидетельствует о высокой клинической эффективности ВДТ+ТКСК при РС: клинический ответ на терапию был получен у всех пациентов. Процедура трансплантации хорошо переносилась больными, не было отмечено летальных исходов и тяжелых осложнений в посттрансплантационном периоде. В отдаленные сроки после трансплантации у 90% больных отмечена стабилизация заболевания (сохранение исходного значения EDSS) или клиническое улучшение (уменьшение выраженности неврологических нарушений, по меньшей мере, на 0,5 балла по шкале EDSS по сравнению с исходным состоянием). У большинства больных РС через 1 год после проведения трансплантации наблюдался умеренный или хороший ответ, связанный с качеством жизни. Следует подчеркнуть, что все пациенты, у которых не было отмечено прогрессии заболевания, не получали никакой терапии РС на протяжении всего периода наблюдения после трансплантации.

В данном сообщении представлены результаты клинического наблюдения больной Б. , которой проведена ранняя трансплантация стволовых кроветворных клеток.

Клиническая характеристика больной Б.

Больная Б., 1978 года рождения. В августе 2006 года впервые появилась и стала нарастать слабость и онемение в правой руке и ноге. При обследовании по месту жительства на основании данных МРТ с контрастированием, выявившим очаги демиелинизации, активно накапливающие контраст, выставлен диагноз рассеянного склероза. Амбулаторно проведена пульс-терапия солюмедролом без существенного эффекта. В октябре 2006 года больная поступила в клинику гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова с жалобами на снижение силы и онемение в правой руке и ноге, чувство онемения в левой половине туловища и левой руке. Неврологический статус при поступлении: черепно-мозговые нервы без особенностей, нистагма нет. Глубокие рефлексы сохранены, несколько акцентированы справа. Справа при исследовании рефлекса с ахиллового сухожилия - клонус. Предъявляет нарушение чувствительности в области левой кисти "мозаичного" характера. Брюшные рефлексы отсутствуют. На момент осмотра выявлен симптом Бабинского справа. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно, в позе Ромберга устойчива. Выраженная вегетативная реакция - тремор пальцев вытянутых рук, гипергидроз ладоней и стоп. EDSS - 1,5 балла.

По данным МРТ с контрастированием, выполненном в Национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирогова, в перивентрикулярной и суправентрикулярной зоне обоих полушарий выявлено 8 очагов демиелинизации диаметром 3-10 мм, не накапливающие контрастный препарат. В веществе спинного мозга на уровне тел С3-4 позвонков выявлен очаг демиелинизации диаметром 12 мм, накапливающий контрастный препарат.

Высокодозная терапия с трансплантацией стволовых кроветворных клеток проведена 01.11.2006 года.

Этапы проведения трансплантации:

• После мобилизации с использованием колониестимулирующего фактора Граноцит в дозе 10 мкг/кг в течение 4-х дней выполнен аферез стволовых кроветворных клеток на аппарате Haemonetics MSC+. Заготовлено 3,0 х106 CD 34+ клеток/кг.
• Кондиционирование по программе ВЕАМ-М+АТГ.
• Реинфузия стволовых клеток - 01.11.2006 года.
• Восстановление кроветворения на 11-й день (Д+11) после трансплантации.
• С Д+1 до Д+11 стимуляция гемопоэза граноцитом в дозе 5 мкг/кг.

Больная выписана в удовлетворительном состоянии на 14-й день после трансплантации.

Результаты мониторинга после трансплантации

При контрольном обследовании в клинике через 6 мес. после трансплантации у больной отмечен полный регресс неврологической симптоматики. При МРТ с контрастированием зарегистрировано уменьшение размеров очагов демиелинизации более чем в 2 раза, зарегистрировано отсутствие признаков активности заболевания.

Особый интерес представляет динамика показателей качества жизни больной после трансплантации (рис.1).

Рис. 1. Профили качества жизни больной Б. до и через 6 мес. после трансплантации (опросник SF-36).
ФФ - физическое функционирование; РФФ - ролевое физическое функционирование; Б - шкала боли; ОЗ - общее здоровье; Ж -жизнеспособность; СФ - социальное функционирование; РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование; ПЗ - психологическое здоровье.

Обращает внимание, что до трансплантации показатели качества жизни были снижены по ряду шкал (максимально возможный балл - 100): общее здоровье - 62 балла, жизнеспособность - 70 баллов, социальное функционирование - 62 балла, ролевое эмоциональное функционирование - 10 баллов, психологическое здоровье - 56 баллов. Через 6 мес. после трансплантации отмечено значительное улучшение параметров качества жизни: общее здоровье - 77 баллов, жизнеспособность - 85 баллов, социальное функционирование - 100 баллов, ролевое эмоциональное функционирование - 100 баллов, психологическое здоровье - 84 балла. Эти данные наглядно демонстрируют положительную динамику качества жизни больной. Из рисунка видно, что до трансплантации стволовых клеток профиль качества жизни был сжат и деформирован, через 6 мес. произошло значительное восстановление профиля, выраженное снижение его деформации.

Таким образом, через 6 мес. после трансплантации стволовых кроветворных клеток у больной Б. констатировано отсутствие активности заболевания, редукция очагов демиелинизации по данным МРТ, а также значительное улучшение параметров качества жизни. Следует подчеркнуть, что больная после трансплантации стволовых клеток не получала никакой специфической или поддерживающей терапии.

В заключении отметим, что результаты данного клинического наблюдения подтверждают положение о том, что ВДТ+ТКСК наиболее эффективна у молодых пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием в ранних стадиях. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных сроков проведения трансплантации при различных формах РС и уточнения режимов кондиционирования при ранней, этапной трансплантации и трансплантации спасения.

Литература

1. Bar-Or A. Human immune studies in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 2006; 98: 91-109.
2. Brenner M.K. Haematopoietic stem cell transplantation for autoimmune disease: limits and future potential. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2004; 17(2): 359-374.
3. Noseworthy J.H., Lucchinetti C., Rodriguez M., Weinshenker B.G. Multiple sclerosis.N. Engl. J. Med.2000; 343: 938 -952.
4. Burt R.K., Cohen B., Rose J., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. Arch Neurol. 2005; 62: 860-864.
5. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Ionova T.I., Lyadov K.V., Melnichenko V.Y. Three strategies of high dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation in autoimmune diseases.Bone Marrow Transplantation. 2004; 33, Suppl. 1: 346.
6. Шевченко Ю.Л., Новик A.A., Кузнецов А.Н., Афанасьев Б.В., Лисуков И.A., Мясников А.А., Рукавицын O.A., Ионова T.И., Базий Н.И., Кулагин А.Д., Малышева O.A., Мельниченко В.Я., Шаманский С.В., Федоренко Д.A., Верещагина И.В., Здоров А.Е., Киштович A.В., Федотов Ю.Н., Иванов Р.А., Городокин Г. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни, 2006; 7-8: 9-19.

Вестник Межнационального центра исследования качества жизни, № 9-10, 2007 г.

© KMart

Продвижение сайта, создание и поддержка